Bizans zamanında da bölge önemini korumaya devam etmiştir. Özellikle Hıristiyanlığın ilk yayılma yıllarında önemini daha da arttırmıştır. Romalılardan sonra Bizanslılar Hıristiyanlığı yaymak için geldikleri, Erciyes’in güney eteklerindeki Gereme’yi dini bir merkez haline getirmişlerdir. Bu döneme ait Gereme’de şehir kalıntıları, Panagia Kilisesi, Çanlı Kilise, hamam, saray ve birçok yapı kalıntısına rastlanmaktadır.

Bizans İmparatorluğu sınırları içinde bulunan Anadolu toprakları, daha hicretin ilk asrından beri İslam orduları için zengin ve cazip bir ülke olmuştur. Bu sebepten dolayı İslam orduları Anadolu’ya birçok sefer düzenlemişlerdir. İslam ordularının bu seferler esnasında takip ettikleri üç yol vardı. Bu yollardan biri Kayseri’den geçmekteydi.

M.S.805-806’da Bizans İmparatoru Nikapheros’un yıllık vergi ve harçlarını vermemesi üzerine bizzat Harun Reşid büyük bir ordu ile Kayseri ve çevresini zapt etmiştir. Yüz altmış sene kadar Abbasilere bağlı kalan Kayseri ve civarı, 968 tarihinde Bizans İmparatoru Fokos tarafından tekrar Bizans topraklarına katılmıştır.

Bizans kralı II. Basileıos döneminde (1021) Van’ın Vaspurakan denilen bölgesinden sürülen Ermeniler Develi (Gabadonia) ve çevresine yerleştirilmişlerdir. Kayseri ve çevresinin Türk hâkimiyetine geçmesi Selçuklular zamanında Türklerin büyük gruplar halinde Anadolu’ya girmesinin ilk zamanlarına rastlar. Selçuklu Devletinin kurulmasından itibaren Türkmenler daimi bir akış halinde Anadolu’ya girmişler ve kendileri için henüz yeni olan bu ülkenin doğu ve orta kısımlarına doğru yayılmaya başlamışlardır. Nitekim 1064 yılında Antalya çevresini ele geçiren Türkmenler Kayseri’ye kadar gelmişlerdir. Anadolu’nun kuzey bölgelerinde, Emir Sabuk’un komutasında hareketine devam eden Selçuklu birlikleri, Bizans kumandanları Atom ve Ebu Sehl’in yönetiminde bulunan Sivas üzerine 1051 tarihinde yürümüşlerdir. Bizanslı yöneticiler şehirden kaçarak Develi’ye gelmişlerdir. Daha sonra Orta Anadolu’ya yayılan Türkler, 1067 de Kızılırmak vadisini takiple Kayseri’yi fethetmişlerdir. 1071 Malazgirt zaferinden sonra Anadolu’nun kapıları Türklere tamamen açılmış ve Sultan Alparslan ölümünden kısa bir süre önce, meşhur Selçuklu emirlerini Anadolu’ya göndererek Anadolu’nun fethedilmesini emretmiştir. Bu emirlerden Danişmend Ahmet Gazi’ye (1071–1105) Tokat, Amasya, Sivas, Kayseri, Zamantı, Develi ve çevresini fethetme görevi verilmiştir.1079 tarihinde Selçuklu ordusundan kaçan Bizans İmparatoru I. Alexios da Develi Kalesi’ne sığınmak zorunda kalmıştır. Oğuz boylarından Develioğulları aşireti de Malazgirt zaferinden sonra Danişmentliler’le birlikte gelerek bugünkü Yukarı Develi’ye yerleşmişlerdir.1107–1110 yılları arasında hükümdarsız kalan Anadolu Selçukluları Haçlılar ile Bizanslıların saldırıları sonucu Orta Anadolu’ya çekilmişlerdir. Bu dönemde Ermeniler, Türk köy ve şehirlerine saldırmaya başlamışlardır. 1155 tarihinde Ermeni orduları Develi’ye gelerek burayı yağmalamışlardır. Ermenilerin bu saldırıları Halep-Kayseri arasındaki kervan yolunun emniyetini tehlikeye sokmuştur. Gıyasettin Keyhüsrev 1209’da Ermenilerin üzerine yürüyerek Ermeni kralı II. Leon’u esir almış ve Ermenilerle barış imzalamıştır.1220 yılında Selçuklu tahtına geçen II. Alaaddin Keykubat, 1225 yılında tekrar Kilikya Ermeni Krallığı üzerine sefer düzenlemiştir. Halep ticaret yolunu denetim altına almak için düzenlenen bu sefer esnasında orduların bir kısmı Develi üzerinden gönderilmiştir.

Alaaddin Keykubat döneminde doğuda beliren Moğol tehlikesi, alınan bütün tedbirlere rağmen durdurulamamış ve II. Keyhüsrev’in saltanatı zamanında 1243 yılında Moğollarla yapılan savaş sonucunda Selçuklular yenilmiştir. Bu yenilgiden sonra Anadolu da bir buhran dönemi yaşanmaya başlamıştır. Özellikle II. İzzeddin Keykavus (1246-1262) ile kardeşi IV. Rükneddin Kılıçarslan (1256-1257) arasında başlayan taht kavgası bu buhranı daha da arttırmıştır. Moğol hükümdarının gönderdiği bir ordu II. İzzeddin Keykavus’u tahttan uzaklaştırmış ve tek başına saltanata geçen IV. Rükneddin Kılıçarslan Kastamonu, Aksaray ve Develi’nin gelirlerini Moğol hükümdarı adına Tacettin Mutez’e vermiştir Konya’dan ayrılmak isteyen Sultan IV. Rükneddin sarayın kiler sorumlusu vasıtasıyla Develi ve Kayseri subaşısına bir mektup göndermiştir. Develi ve Kayseri subaşısı cevaben kendilerinin hemen Kayseri’ye gelmelerini istemişlerdir. Develi subaşısı Kemaleddin Kaymazoğlu Nüsrettin ve Kayseri subaşısı Samsamuddin, Ürgüp üzerinden gelen Sultanı, Develi’de karşılamışlar ve kendisine biat ederek adına para bastırmışlardır. Sultan IV. Rükneddin Kılıçarslan’ı Kayseri’ye getirerek tahta çıkarmışlardır. Daha sonra IV. Rükneddin Kılıçarslan ile II. İzzeddin Keykavus arasında yapılan savaşta Rükneddin Kılıçarslan yenilmiş ve Develi’den Sis’e doğru giderken Türkmenler tarafından yakalanıp Kayseri’ye götürülmüştür. Rükneddin Kılıçarslan Sultan II. İzzeddin Keykavus tarafından Burgulu Kalesi’ne tutsak edilmiştir. II. İzzeddin Keykavus 1254’te kardeşinin Develi’de para bastırmasının üzerine kardeşini saf dışı bıraktıktan sonra, 1257 yılında Develi’de kendi adına gümüş para bastırmıştır.

Anadolu Selçuklu Devleti’nin 1308’de yıkılmasından sonra Anadolu bir dönem Moğol hâkimiyeti altında kalmıştır. Moğollar’ın Umumi valisi sıfatıyla vazife yapan Çobanlı Emir Temurtaş, 1327’de Türkmen beyleri ile yaptığı savaşta başarısızlığa uğramıştır. Aynı zamanda babası Emir Çoban’ın, Ebu Sait Bahadır Han (1316–1355) tarafından öldürüldüğünü haber almasından dolayı, canından endişe duyarak Mısır Memluklu Sultanlığı’na sığınmak üzere Kayseri’den ayrılmıştır. Yerine kayınbiraderi Uygur Türk’ü Emir Eretna’yı (1327-1352) vekil olarak bırakmıştır. Böylece İlhanlılar tarafından Anadolu valisi olarak göreve getirilen Emir Eretna, askeri ve siyasi dehasıyla kendisini Ebu Said Bahadır Han’a kabul ettirmiş ve Ebu Said Bahadır Han’ın ölümünden sonra da bağımsız olarak bölgede hüküm sürmüştür. Yarım yüzyıl Anadolu’nun büyük bir bölümüne, önce Sivas sonra da Kayseri merkez olmak üzere hâkim olan Eratnalılar, Türk milleti tarafından takdir edilerek Türkiye tarihinin Beylikler Döneminde önemli bir devlet olmuştur. Anadolu’daki siyasi kontrolü sağlayan Eretnalılar, elli yıllık hâkimiyetleri süresince Anadolu’nun pek çok şehrinde para bastırmış ve birçok mimari eser vücuda getirmişlerdir. Develi’de (Yukarı Develi) bulunan Şeyh Ümmi Zaviyesi bu döneme ait olan fakat günümüze ulaşamayan eserlerdendir.

Eretna hâkimiyetinin 1365 yılından sonra zayıflaması ve Kadı Burhaneddin’in Eretna hükümdarı Mehmet Bey’i öldürmesiyle (1381) bölgedeki Eretna hâkimiyeti son bulmuştur.

Kayseri, Kadı Burhaneddin yönetimi altına girmeden önce Karamanoğulları’nın valisi Cüneyd’in (1388) yönetimi altındaydı. Kadı Burhaneddin, Kayseri’yi almak için Develi Kalesi hariç çevredeki bütün kaleleri ele geçirmiştir. Kayseri’yi alabilmek için Develi Kalesi’nin alınması gerektiğini iyi bilen Kadı Burhaneddin, Develi Kalesi’ni kuşatmıştır. Bu kuşatma esnasında kardeşi ile giriştiği taht kavgasını kaybeden Dulkadıroğulları beyi Selvi Bey Develi Kalesi’ne kaçmış ve Kadı Burhaneddin’e karşı Cüneyd ile işbirliğine girmiştir. Birkaç gün süren şiddetli savaştan sonra kale alınmış ve Kadı Burhaneddin Develi Kalesi’ni Feridun’a bırakarak Kayseri’ye geçmiştir. Kadı Burhaneddin, bölge üzerindeki hâkimiyetini sağladıktan sonra Develi’deki Türkmenleri Kayseri havalisine iskân ettirmiştir. 1381-1397 yılları Kayseri, Sivas ve Develi Kadı Burhaneddin Ahmet tarafından idare edilmiş ve bu döneme Kadı Burhaneddin dönemi denilmiştir. 1398 yılında Yölük Osman Bey tarafından Sivas Kalesi önünde Kadı Burhaneddin öldürülmüştür. Sivas’ta toplanan devlet yöneticileri Yıldırım Beyazıd’a müracaat ederek ülkelerini Osmanlılara teslim etmişlerdir. Yıldırım Beyazıd’ın Timur’la yaptığı Ankara Savaşı’nı kaybetmesinden sonra Anadolu’daki Türk birliği bozulmuş ve Timur tarafından Anadolu Beyliklerine toprakları geri verilerek, Develi Karamanoğulları’na bırakılmıştır. Bu dönemde Eretna beylerinden Ermenistan’a kaçan ve sonradan birleşen Ertena Beğ bin Mehmet bin Ertena’nın iki oğlu, Esen ile Kadı, Karamanoğulları kontrolündeki topraklarını almak için Ermenilerden oluşan bir orduyla Niğde, Develi ve Kayseri’ye saldırmışlar, bu bölgeyi bir müddet ellerinde tutmalarına rağmen başarısız olmuşlardır. Ayrıca Şikari, Develi Ovası’nda bu orduların büyük bir yağma yaptıklarından da bahsetmektedir. Bir müddet Karamanoğulları yönetimi altında kalan Develi, 1432 yılında Karamanoğlu Nasireddin Mehmed’in Antalya kuşatması esnasında öldürülmesini fırsat bilen Dulkadıroğulları beyi Hasan Bey tarafından ele geçirilmiştir. Daha sonra Karamanoğlu İbrahim Bey 1435’te Dulkadıroğulları beyi Nasireddin Mehmed Bey’i yenerek Develi’yi tekrar ele geçirmiştir.

Bizans zamanında da bölge önemini korumaya devam etmiştir. Özellikle Hıristiyanlığın ilk yayılma yıllarında önemini daha da arttırmıştır. Romalılardan sonra Bizanslılar Hıristiyanlığı yaymak için geldikleri, Erciyes’in güney eteklerindeki Gereme’yi dini bir merkez haline getirmişlerdir. Bu döneme ait Gereme’de şehir kalıntıları, Panagia Kilisesi, Çanlı Kilise, hamam, saray ve birçok yapı kalıntısına rastlanmaktadır.

Bizans İmparatorluğu sınırları içinde bulunan Anadolu toprakları, daha hicretin ilk asrından beri İslam orduları için zengin ve cazip bir ülke olmuştur. Bu sebepten dolayı İslam orduları Anadolu’ya birçok sefer düzenlemişlerdir. İslam ordularının bu seferler esnasında takip ettikleri üç yol vardı. Bu yollardan biri Kayseri’den geçmekteydi.

M.S.805-806’da Bizans İmparatoru Nikapheros’un yıllık vergi ve harçlarını vermemesi üzerine bizzat Harun Reşid büyük bir ordu ile Kayseri ve çevresini zapt etmiştir. Yüz altmış sene kadar Abbasilere bağlı kalan Kayseri ve civarı, 968 tarihinde Bizans İmparatoru Fokos tarafından tekrar Bizans topraklarına katılmıştır.

Bizans kralı II. Basileıos döneminde (1021) Van’ın Vaspurakan denilen bölgesinden sürülen Ermeniler Develi (Gabadonia) ve çevresine yerleştirilmişlerdir. Kayseri ve çevresinin Türk hâkimiyetine geçmesi Selçuklular zamanında Türklerin büyük gruplar halinde Anadolu’ya girmesinin ilk zamanlarına rastlar. Selçuklu Devletinin kurulmasından itibaren Türkmenler daimi bir akış halinde Anadolu’ya girmişler ve kendileri için henüz yeni olan bu ülkenin doğu ve orta kısımlarına doğru yayılmaya başlamışlardır. Nitekim 1064 yılında Antalya çevresini ele geçiren Türkmenler Kayseri’ye kadar gelmişlerdir. Anadolu’nun kuzey bölgelerinde, Emir Sabuk’un komutasında hareketine devam eden Selçuklu birlikleri, Bizans kumandanları Atom ve Ebu Sehl’in yönetiminde bulunan Sivas üzerine 1051 tarihinde yürümüşlerdir. Bizanslı yöneticiler şehirden kaçarak Develi’ye gelmişlerdir. Daha sonra Orta Anadolu’ya yayılan Türkler, 1067 de Kızılırmak vadisini takiple Kayseri’yi fethetmişlerdir. 1071 Malazgirt zaferinden sonra Anadolu’nun kapıları Türklere tamamen açılmış ve Sultan Alparslan ölümünden kısa bir süre önce, meşhur Selçuklu emirlerini Anadolu’ya göndererek Anadolu’nun fethedilmesini emretmiştir. Bu emirlerden Danişmend Ahmet Gazi’ye (1071–1105) Tokat, Amasya, Sivas, Kayseri, Zamantı, Develi ve çevresini fethetme görevi verilmiştir.1079 tarihinde Selçuklu ordusundan kaçan Bizans İmparatoru I. Alexios da Develi Kalesi’ne sığınmak zorunda kalmıştır. Oğuz boylarından Develioğulları aşireti de Malazgirt zaferinden sonra Danişmentliler’le birlikte gelerek bugünkü Yukarı Develi’ye yerleşmişlerdir.1107–1110 yılları arasında hükümdarsız kalan Anadolu Selçukluları Haçlılar ile Bizanslıların saldırıları sonucu Orta Anadolu’ya çekilmişlerdir. Bu dönemde Ermeniler, Türk köy ve şehirlerine saldırmaya başlamışlardır. 1155 tarihinde Ermeni orduları Develi’ye gelerek burayı yağmalamışlardır. Ermenilerin bu saldırıları Halep-Kayseri arasındaki kervan yolunun emniyetini tehlikeye sokmuştur. Gıyasettin Keyhüsrev 1209’da Ermenilerin üzerine yürüyerek Ermeni kralı II. Leon’u esir almış ve Ermenilerle barış imzalamıştır.1220 yılında Selçuklu tahtına geçen II. Alaaddin Keykubat, 1225 yılında tekrar Kilikya Ermeni Krallığı üzerine sefer düzenlemiştir. Halep ticaret yolunu denetim altına almak için düzenlenen bu sefer esnasında orduların bir kısmı Develi üzerinden gönderilmiştir.

Alaaddin Keykubat döneminde doğuda beliren Moğol tehlikesi, alınan bütün tedbirlere rağmen durdurulamamış ve II. Keyhüsrev’in saltanatı zamanında 1243 yılında Moğollarla yapılan savaş sonucunda Selçuklular yenilmiştir. Bu yenilgiden sonra Anadolu da bir buhran dönemi yaşanmaya başlamıştır. Özellikle II. İzzeddin Keykavus (1246-1262) ile kardeşi IV. Rükneddin Kılıçarslan (1256-1257) arasında başlayan taht kavgası bu buhranı daha da arttırmıştır. Moğol hükümdarının gönderdiği bir ordu II. İzzeddin Keykavus’u tahttan uzaklaştırmış ve tek başına saltanata geçen IV. Rükneddin Kılıçarslan Kastamonu, Aksaray ve Develi’nin gelirlerini Moğol hükümdarı adına Tacettin Mutez’e vermiştir Konya’dan ayrılmak isteyen Sultan IV. Rükneddin sarayın kiler sorumlusu vasıtasıyla Develi ve Kayseri subaşısına bir mektup göndermiştir. Develi ve Kayseri subaşısı cevaben kendilerinin hemen Kayseri’ye gelmelerini istemişlerdir. Develi subaşısı Kemaleddin Kaymazoğlu Nüsrettin ve Kayseri subaşısı Samsamuddin, Ürgüp üzerinden gelen Sultanı, Develi’de karşılamışlar ve kendisine biat ederek adına para bastırmışlardır. Sultan IV. Rükneddin Kılıçarslan’ı Kayseri’ye getirerek tahta çıkarmışlardır. Daha sonra IV. Rükneddin Kılıçarslan ile II. İzzeddin Keykavus arasında yapılan savaşta Rükneddin Kılıçarslan yenilmiş ve Develi’den Sis’e doğru giderken Türkmenler tarafından yakalanıp Kayseri’ye götürülmüştür. Rükneddin Kılıçarslan Sultan II. İzzeddin Keykavus tarafından Burgulu Kalesi’ne tutsak edilmiştir. II. İzzeddin Keykavus 1254’te kardeşinin Develi’de para bastırmasının üzerine kardeşini saf dışı bıraktıktan sonra, 1257 yılında Develi’de kendi adına gümüş para bastırmıştır.

Anadolu Selçuklu Devleti’nin 1308’de yıkılmasından sonra Anadolu bir dönem Moğol hâkimiyeti altında kalmıştır. Moğollar’ın Umumi valisi sıfatıyla vazife yapan Çobanlı Emir Temurtaş, 1327’de Türkmen beyleri ile yaptığı savaşta başarısızlığa uğramıştır. Aynı zamanda babası Emir Çoban’ın, Ebu Sait Bahadır Han (1316–1355) tarafından öldürüldüğünü haber almasından dolayı, canından endişe duyarak Mısır Memluklu Sultanlığı’na sığınmak üzere Kayseri’den ayrılmıştır. Yerine kayınbiraderi Uygur Türk’ü Emir Eretna’yı (1327-1352) vekil olarak bırakmıştır. Böylece İlhanlılar tarafından Anadolu valisi olarak göreve getirilen Emir Eretna, askeri ve siyasi dehasıyla kendisini Ebu Said Bahadır Han’a kabul ettirmiş ve Ebu Said Bahadır Han’ın ölümünden sonra da bağımsız olarak bölgede hüküm sürmüştür. Yarım yüzyıl Anadolu’nun büyük bir bölümüne, önce Sivas sonra da Kayseri merkez olmak üzere hâkim olan Eratnalılar, Türk milleti tarafından takdir edilerek Türkiye tarihinin Beylikler Döneminde önemli bir devlet olmuştur. Anadolu’daki siyasi kontrolü sağlayan Eretnalılar, elli yıllık hâkimiyetleri süresince Anadolu’nun pek çok şehrinde para bastırmış ve birçok mimari eser vücuda getirmişlerdir. Develi’de (Yukarı Develi) bulunan Şeyh Ümmi Zaviyesi bu döneme ait olan fakat günümüze ulaşamayan eserlerdendir.

Eretna hâkimiyetinin 1365 yılından sonra zayıflaması ve Kadı Burhaneddin’in Eretna hükümdarı Mehmet Bey’i öldürmesiyle (1381) bölgedeki Eretna hâkimiyeti son bulmuştur.

Kayseri, Kadı Burhaneddin yönetimi altına girmeden önce Karamanoğulları’nın valisi Cüneyd’in (1388) yönetimi altındaydı. Kadı Burhaneddin, Kayseri’yi almak için Develi Kalesi hariç çevredeki bütün kaleleri ele geçirmiştir. Kayseri’yi alabilmek için Develi Kalesi’nin alınması gerektiğini iyi bilen Kadı Burhaneddin, Develi Kalesi’ni kuşatmıştır. Bu kuşatma esnasında kardeşi ile giriştiği taht kavgasını kaybeden Dulkadıroğulları beyi Selvi Bey Develi Kalesi’ne kaçmış ve Kadı Burhaneddin’e karşı Cüneyd ile işbirliğine girmiştir. Birkaç gün süren şiddetli savaştan sonra kale alınmış ve Kadı Burhaneddin Develi Kalesi’ni Feridun’a bırakarak Kayseri’ye geçmiştir. Kadı Burhaneddin, bölge üzerindeki hâkimiyetini sağladıktan sonra Develi’deki Türkmenleri Kayseri havalisine iskân ettirmiştir. 1381-1397 yılları Kayseri, Sivas ve Develi Kadı Burhaneddin Ahmet tarafından idare edilmiş ve bu döneme Kadı Burhaneddin dönemi denilmiştir. 1398 yılında Yölük Osman Bey tarafından Sivas Kalesi önünde Kadı Burhaneddin öldürülmüştür. Sivas’ta toplanan devlet yöneticileri Yıldırım Beyazıd’a müracaat ederek ülkelerini Osmanlılara teslim etmişlerdir. Yıldırım Beyazıd’ın Timur’la yaptığı Ankara Savaşı’nı kaybetmesinden sonra Anadolu’daki Türk birliği bozulmuş ve Timur tarafından Anadolu Beyliklerine toprakları geri verilerek, Develi Karamanoğulları’na bırakılmıştır. Bu dönemde Eretna beylerinden Ermenistan’a kaçan ve sonradan birleşen Ertena Beğ bin Mehmet bin Ertena’nın iki oğlu, Esen ile Kadı, Karamanoğulları kontrolündeki topraklarını almak için Ermenilerden oluşan bir orduyla Niğde, Develi ve Kayseri’ye saldırmışlar, bu bölgeyi bir müddet ellerinde tutmalarına rağmen başarısız olmuşlardır. Ayrıca Şikari, Develi Ovası’nda bu orduların büyük bir yağma yaptıklarından da bahsetmektedir. Bir müddet Karamanoğulları yönetimi altında kalan Develi, 1432 yılında Karamanoğlu Nasireddin Mehmed’in Antalya kuşatması esnasında öldürülmesini fırsat bilen Dulkadıroğulları beyi Hasan Bey tarafından ele geçirilmiştir. Daha sonra Karamanoğlu İbrahim Bey 1435’te Dulkadıroğulları beyi Nasireddin Mehmed Bey’i yenerek Develi’yi tekrar ele geçirmiştir.